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铜死亡:最新发现的细胞死亡方式

作者:武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司 2022-06-17T15:16 (访问量:4518)

细胞死亡是一种正常的生命现象,其相关研究一直是生命科学领域的热点。依据发生机制的不同,细胞的死亡方式也存在差异,常见的有细胞凋亡、焦亡、坏死、铁死亡等。其中,铁死亡于2012年被命名的一种新型细胞死亡方式,近几年来成为研究焦点。

与铁相似,铜也是所有生物体内不可缺少的一种微量元素,通常在哺乳动物细胞内维持极低的水平。细胞内的铜离子浓度超过了维持稳态机制的阈值时,同样会表现出细胞毒性。

2022年3月,Science杂志在其Cell Death主题下发表了一篇题为Copper induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein的科研论文,第一作者为Peter Tsvetkov,来自Broad Institute of Harvard and MIT的Todd R. Golub团队。文章中,研究人员将一种发生机制明显区别于已知的细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡及铁死亡的受控性细胞死亡方式,命名为“铜死亡”(Cuproptosis)

研究人员通过对现象、机制和疾病模型的分析,发现铜死亡是通过铜与三羧酸循环(TCA)的脂酰化成分直接结合而发生的。这导致了脂酰化蛋白质聚集,和铁硫簇蛋白质丢失,进而引发蛋白质毒性应激,并最终致使细胞死亡。

铜死亡:最新发现的细胞死亡方式

图一:哈佛-MIT博德研究所关于铜死亡的最新研究成果[1]

研究人员首先利用不同结构的铜离子载体对489种不同的细胞系进行实验,证明了铜离子载体可以诱导细胞死亡,而这主要依赖于细胞内铜的积累。为了验证这种死亡方式是否受已知的细胞死亡方式的影响,研究人员通过对细胞凋亡关键因子BAX和BAK1的敲除,并使用已知的细胞死亡方式的抑制剂(细胞凋亡的caspase抑制剂,铁死亡的ferrostatin-1,应对坏死性凋亡的necrostatin-1,及应对氧化应激的N-胰腺半胱氨酸),对细胞进行处理,发现不能消除铜离子载体诱导的细胞死亡。这表明,铜离子载体诱导的细胞死亡,是一种与已知的细胞死亡方式截然不同的机制

同时,研究人员观察到,更依赖线粒体呼吸的细胞,对铜离子诱导剂的敏感度,是依赖糖酵解细胞的1000倍左右。使用线粒体抗氧化剂、脂肪酸及线粒体功能抑制剂处理,都会明显改变细胞对铜离子的敏感性。

此外,电子传递链(ETC)复合物抑制剂,以及对线粒体丙酮酸摄取的抑制,都能减少铜诱导的细胞死亡,而这些抑制剂对铁死亡均无影响。同时,研究发现,铜离子载体处理的细胞中,三羧酸循环(TCA)相关代谢产物的含量发生了变化,这表明铜载体引起细胞死亡可能作用于三羧酸循环(TCA)阶段

铜死亡:最新发现的细胞死亡方式

图二:线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡[1]

为了进一步探究铜死亡的代谢途径,研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9功能丧失筛选,发现了包括FDX1在内的7个与铜离子载体诱导的细胞死亡相关的基因。研究证实,FDX1和蛋白质脂酰化,是铜离子载体诱导细胞死亡的关键因子。过量的铜促进了脂酰化蛋白的聚集和功能缺失,引发铁硫簇蛋白的不稳定,导致蛋白质毒性应激,并最终致使细胞死亡。FDX1是蛋白质脂酰化的上游调节因子,FDX1的缺失导致了蛋白质脂酰化功能的完全丧失,及细胞内丙酮酸、α-酮戊二酸的积累与琥珀酸的消耗,表明蛋白质脂酰化功能的丧失阻断了三羧酸循环(TCA)的进行。

铜死亡:最新发现的细胞死亡方式

图三:诱导铜死亡的机制示意图[1]

总体来说,该研究团队发现了一种新型的细胞死亡方式,并将其命名为铜死亡(Cuproptosis),以区别于现有的细胞死亡方式。铜死亡的主要过程依赖于细胞内铜离子的积累,铜离子直接结合三羧酸循环(TCA)中的脂酰化成分,导致这些蛋白聚集、失调,阻断了三羧酸循环(TCA),引发了蛋白质毒性应激,并诱导细胞死亡。研究团队进一步揭示了FDX1是铜死亡的关键调控因子,也是蛋白质脂酰化的上游调节因子。

FDX1和脂酰化蛋白的丰度,与多种人类肿瘤高度相关。具有高水平脂酰化蛋白的细胞系,被证实对铜死亡更加敏感。这一研究结果表明,铜离子载体可能是针对具有此类代谢特征的癌细胞的潜在治疗手段

铜死亡与其他细胞死亡方式关键指标的对比

方式

诱发因素

关键指标

铜死亡

铜积累

铜,FDX1,DLAT,LIAS,丙酮酸,α-酮戊二酸,HSP70

铁死亡

铁离子积累

铁,谷胱甘肽,MDA,GPX4, ROS,LPO

凋亡

正常生理条件下的基因调控

Caspas系列,Bcl-2,Annexin-V,线粒体膜电位

焦亡

炎症小体激活

Caspase-1/4、Gasdermin D、IL-18,IL-1β

参考文献

1.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261. doi:10.1126/science.abf0529.


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