中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识发布,检测规范化势在必行-产品资讯-资讯-生物在线

中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识发布,检测规范化势在必行

作者:菁良科技(深圳)有限公司 2021-06-24T11:25 (访问量:8552)

RET是一个原癌基因,全名:RET proto-oncogene,其位于10号染色体上,激活下游信号通路STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长等。此基因在神经脊发育中起重要作用,并且由于细胞遗传学的重排原因,在体内和体外均产生致癌性的激活。


RET与肿瘤的关系

目前已报道的RET在癌症中异常活化的机制:

  1. RET基因本身的突变
  2. 框内RET基因融合,即RET基因和其他基因拼接在一起,包括与KIF5B、CCDC6、TRIM33等基因的融合突变
  3. RET基因的异常超表达


其中RET融合和突变共约占RET基因变异的70%,是RET的致癌性活化主要的两种机制。

(不同类型的肿瘤中RET突变和融合的发生率)

RET突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中约占1%~2%,属于较为罕见的突变,且RET突变具有较强的排他性,能够独立驱动非小细胞肺癌的发病,很少与EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驱动基因同时存在。在肺癌中,RET融合突变更常见于无吸烟史、年轻的女性患者,致病类型主要为腺癌,其特点为原发病灶直径较小(通常<3 cm)等。

RET的靶向之路
由于RET和VEGFR2高度同源,早前RET患者可选择的靶向药物并不多。在千呼万唤和多个全球性临床研究中,新型RET选择性抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)和普拉替尼(Pralsetinib,BLU-667)因在晚期RET融合阳性NSCLC中显示出优越的抗肿瘤活性和安全性,已分别于2020年5月和2020年9月获FDA批准上市。

2021年3月24日普拉替尼也获得中国国家药监局(NMPA)批准,作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的RET融合NSCLC患者的治疗,成为国内第一个获批的高选择性RET抑制剂。

由于我国NSCLC患者的基数庞大,RET融合阳性患者的绝对数量非常大,所以普拉替尼的获批对于中国患者的意义非凡。

关于RET融合/突变的检测

不同的诊断方法已被用于检测RET基因组改变的存在,例如IHC、FISH、RNA和基于DNA的NGS分析,然而,IHC的敏感性和特异性并非最佳,所以IHC不能被视为一种可靠的检测方式。

对于非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺非髓样癌(non-MTC)或其他实体肿瘤:

(NSCLC、non-MTC和其他实体瘤推荐RET检测的路径)

除了RET融合检测外,其他实体瘤患者可能还需要根据待定临床试验的结果进行RET突变检测,最好通过NGS来完成,如果NGS不可及,可以使用Q-PCR。

目前对RET基因融合检测的推荐已经在很多国内外指南和共识中有所体现:

  • 2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐:对不可手术和晚期NSCLC患者进行RET基因检测,随着普拉替尼的获批,检测应该会从二级推荐升至一级推荐级别。
  • 美国NCCN指南也强烈建议除了常见的EGFR、ALK和ROS1外,应进行相对少见驱动基因的广泛检测,其中就包括RET融合,有助于鉴定出可以进行相应靶向治疗的驱动基因阳性肺癌患者。
  • 我国首部《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中也列举了4类RET检测的适用人群:(1)强烈推荐所有经病理诊断为肺腺癌(包括含腺癌成分的NSCLC)的晚期患者进行RET基因检测。(2)推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测。(3)推荐EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者进行RET基因融合检测。(4)推荐术后明确为浸润性腺癌的患者,除检测常见驱动基因变异(EGFR、ALK)外,应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。


提高检测质控意识,规范RET相关基因检测
在临床实践中,多种检测方式已应用于检测RET基因融合,但灵敏度和特异度不同,各具有优缺点。目前RET检测临床应用最多的是NGS和PCR,FISH则作为第二平台的验证非常重要。

NGS检测分为DNA和RNA水平,RET在 DNA层面上检测敏感性几乎可以达到100%,但是部分研究中也存在漏检,其他一些罕见融合存在假阳性的问题;RNA层面的检测虽然方便,但是RNA的质量和数量也会影响到检测结果。

PCR可以实现联合检测,通过提取RNA进行多基因检测,尽管PCR非常方便快速,也存在以下缺点:

  • 只能检测已知融合基因,会有大约2%的罕见融合假阴性
  • 检测需要mRNA,从很少的肿瘤组织中提取RNA具有一定的挑战性,部分患者样本不一定能够满足检测要求


随着普拉替尼的获批,临床检测会越来越多,RET融合检测亟需规范化。

为了指导临床检测获得准确的结果,使患者得到最大限度的获益,《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中除了分析常用RET基因融合检测方法和判读标准外,也对其检测流程阐述了注意事项及做好室内外质控的规范化要求:

  • 在检测方法和检测策略方面,共识强烈推荐的有两种方法,一个是基于融合表达的、mRNA层面上的RT-PCR,另一个是NGS。
  • 检测医师应根据送检标本的类型、数量及质量﹑所检基因变异类型和数量,以及实验室条件等合理选择检测方式,必要时行多平台检测互补和验证。
  • RET基因融合检测需做好室内外质控,并建立有效的临床病理沟通机制,使整个检测流程能够提高周期性、完整性和全面性。


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