民以食为天。能够尽情享受美食又不用担心长胖,大概是每个干饭人的心愿。然而真实情况却是,每次快乐干饭留下的只有肥肥的小肚腩和无尽的悔恨,减肥也就此提上日程。对减肥有过了解的人对“饱腹感”这个词一定不陌生,同等条件下,选择更有饱腹感的食物能够起到减少食物摄入量的作用。
作为人类赖以生存的基本技能之一,进食行为同样也在人类大脑的掌控之中。饥饿和饱食信号可以通过迷走神经传递到大脑中的孤束核(NTS),最终控制进食的开始和终止[1]。臂旁核PBN作为NTS的下游核团,接收来自NTS中转站的PBN神经元可以对信号进行整合,PBN神经元的激活可以实现对摄食行为的负性调控[2]。
多巴胺能神经元似乎也在摄食行为的调控中占有一席之地。然而多项研究针对腹侧背盖区(VTA)到伏核(Acb)的神经环路中多巴胺进行化学调控,试图控制摄食行为,却鲜有成效[3]。从我们的大脑入手实现减肥小目标似乎仍遥遥无期。
VTA中的多巴胺能神经元对摄食行为的调控仍是迷雾重重,而2021年5月26日Science Advance上发表的一篇题为“A hindbrain dopaminergic neural circuit prevents weight gain by reinforcing food satiation”的文章为我们拨云见日,揭示了一条控制饱腹感的神经环路的存在。
首先,研究者们利用病毒逆行追踪技术,标记了从VTA向LPBN投射的神经元,发现这些神经元大多分布在尾侧VTA(cVTA),且不与VTA投射向其他脑区的神经元重合(图1)。而在这些神经元中,约有50%的神经元属于多巴胺能神经元
当利用光遗传学手段特异性激活这类DAVTA→LPBN神经元时,实验组小鼠显得“食不下咽”,用餐量显著低于对照组小鼠(图2)。研究者们果然找到了一群从cVTA投射到LPBN的“进食开关”多巴胺能神经元。对“进食开关”下游LPBN神经元的研究发现,这些神经元接收来自DAcVTA神经元轴突终末的单突触输入。但是在大多数的突触后LPBN神经元中,这个过程可以被DRD1抑制剂阻断。
图2 激活DAVTA→LPBN神经元后小鼠摄食减少
对于实验组的“吃货小鼠”来说,它们的每顿大餐可以分为8次进食,每次完整的进食活动又包括很多环节:觅食(S1)、“饭前准备”(S2)、“开胃菜”阶段(S3)、“大快朵颐”期(S4)、“收尾”期(S5)和“中场休息”期(S6)。那么“进食开关”神经元到底影响到了小鼠进食过程中的哪个环节呢?
利用光遗传学特异性标记DAcVTA→LPBN神经元后,研究者们监测了吃货小鼠们进食过程中被标记的“进食开关”神经元的发放频率。随着小鼠每次进食的食量逐渐减小,“进食开关”神经元的发放速率逐渐增加(图3)。当观察一次进食中的不同环节时,研究者们发现,在进食即将结束的S5期,“进食开关”神经元的发放速率显著增加(图c)。进食的结束与“进食开关”神经元的高发放活性相关,这也说明“进食开关”很可能是通过影响小鼠进食的终止来控制小鼠进食过程的。
图3 DAcVTA→LPBN神经元在小鼠进食过程中的发放速率变化
当研究人员利用光遗传学工具在S5期特异性抑制“进食开关”神经元的活性时,吃货小鼠进食结束的概率显著降低,同时这些小鼠也最终吃下了更多的食物,吃货小鼠的食物摄入量与S5期光遗传学抑制的持续时间密切相关(图4)。利用DRD1的选择性抑制剂抑制“进食开关”下游的LPBN神经元时,同样延长了小鼠的进食时间并增加了食物摄入量。
图4 在S5期抑制DAcVTA→LPBN神经元活性对小鼠进食的影响
科学家们进一步研究了Drd1信号通路在这个过程中的功能,他们发现,敲除Drd1会对小鼠用餐的多个方面产生影响,包括摄食量、“中场休息”的时间、进食次数等。实验组的吃货小鼠在25天后果然也明显发福(图5)。
图5 敲除Drd1对小鼠摄食和体重的影响
原来看似简单的“干饭”过程也在时刻受到精密调控。减肥之路漫漫,DAcVTA→DRD1PBN神奇通路的发现是否能为未来的干饭人提供一条新的减肥捷径呢?让我们拭目以待吧!
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